Недавно компании Arvinas и Pfizer объявили, что они подали в FDA США новую заявку на лекарство (NDA) на вепдегестант, предназначенный для лечения пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией ESR1 ER+/HER2-. Это первый в мире препарат PROTAC, представленный на одобрение рынка.
PROTAC (протеолиз-Targeting Chimera) как новое поколение целевых белковых деструкторов расширяет границы разработки лекарств благодаря своей сложной "молекулярной сэндвичевой" структуре. Молекула PROTAC использует линкер для соединения одного конца, который связывается с целевым белком, и другого конца, который рекрутирует убиквитинлигазу E3. Этот процесс помечает целевой белок убиквитином, умело захватывая протеасомную систему убиквитина-, чтобы разрушить целевой белок.
Благодаря своему уникальному механизму действия ПРОТАК стал популярным направлением исследований в области разработки инновационных лекарств. Она привлекла значительное внимание промышленности, особенно благодаря нацеливанию на «не поддающиеся лечению» белки, и считается одной из наиболее многообещающих новых технологий, позволяющих преодолеть существующие узкие места в разработке низкомолекулярных лекарств.
Рисунок 1. Механизм убиквитинирования и протеасомной деградации белков-мишеней, опосредованных PROTAC-.
Историческая эволюция:
От лабораторных исследований к клиническим прорывам
С тех пор как в 2001 году команда Crews синтезировала первый PROTAC,-разлагающий MetAP2, в этой области произошла смена парадигмы от «эпохи-основанной на пептидах» к «революции исключительно-малых-молекул». Ранние PROTAC на основе пептидов-, хотя и предлагали преимущества таргетинга, сталкивались с такими проблемами, как большой размер молекул, нестабильность пептидных связей и трудности синтеза и очистки. Впоследствии исследователи приняли концепцию PROTAC, полностью состоящую из-малых-молекул. Все эти- низкомолекулярные PROTAC используют низкомолекулярные лиганды для рекрутирования как целевого белка, так и убиквитинлигазы E3, что обеспечивает быструю целевую деградацию белка, обеспечивая при этом улучшенную стабильность, клеточную проницаемость и возможность синтеза.
В 2019 году компания ARVINAS, основанная Крюсом, инициировала первое в мире клиническое исследование андрогенного рецептора PROTAC, предназначенного для лечения рака простаты, что ознаменовало начало эры клинического перевода.
Сегодня подача Вепдегестранта на одобрение рынка представляет собой важную веху на пути технологии целенаправленной деградации белка от проверки концепции до клинического применения.
По данным сайта Yaozh.com, на данный момент, помимо Вепдегестранта, более 270 новых препаратов на основе ПРОТАК- находятся в глобальном портфеле исследований и разработок, причем 33 из них уже находятся на клинических стадиях, что подчеркивает бурный рост этой области.
Рисунок 2. Глобальный прогресс в области исследований и разработок PROTAC Therapeutics
Метаболические головоломки: скрытые проблемы разработки PROTAC
Хотя PROTAC обладают многочисленными преимуществами с точки зрения свойств,-подобных лекарственным препаратам, их новый механизм действия представляет уникальные риски при применении традиционных стратегий доклинической разработки малых-молекул. В 2023 году рабочая группа по целенаправленной деградации белков Международного консорциума по инновациям и качеству в фармацевтическом развитии (IQ) провела опрос с участием 18 компаний, занимающихся разработкой средств целенаправленного деградации белков. Целью исследования было выявить наиболее важные проблемы НИОКР, выявленные на этапе доклинической разработки (рис. 3).
Рисунок 3. Глобальное распределение ключевых проблем в исследованиях и разработках PROTAC
Большинство компаний считают физико-химические свойства важным направлением исследований, и все они провели оценочные исследования в этой области. Остальные вопросы связаны с исследованиями безопасности PROTAC. Семьдесят-пять процентов компаний считают, что исследование не-токсичности PROTAC и их метаболитов очень важно; однако 30% компаний до сих пор не провели оценочные исследования, возможно, из-за отсутствия эффективных методов оценки. Подобно тератогенному воздействию талидомида на плод, не-целевые эффекты нелегко обнаружить или отследить в не-клинических исследованиях токсичности.
Изучение метаболических характеристик и метаболитов ПРОТАК более сложное, чем исследование малых молекул. Такие факторы, как тип лигазы E3 в структуре PROTAC, стабильность лиганда POI, длина линкера, места соединения и вариации жесткости/гибкости - все это влияет на метаболизм PROTAC. Поэтому при изучении метаболических характеристик и метаболитов молекул ПРОТАК нельзя просто основываться на сумме метаболических характеристик их отдельных лигандных частей.
Метаболическое декодирование: от экспериментальных исследований к интеллектуальному предсказанию
Новаторское исследование, проведенное командой Гораччи в 2020 году вЖурнал медицинской химиивыявили сложный ландшафт метаболизма PROTAC: такие факторы, как конфигурация линкера, стабильность лигандов и пространственная жесткость, вместе образуют сложную метаболическую сеть.
Исследование показало, что сокращение длины линкера или введение жестких структурных единиц (таких как бифенильные группы) может значительно улучшить метаболическую стабильность. Этот вывод полностью согласуется с алгоритмическими выводами платформы прогнозирования доступности лекарств optADMET (рис. 4). Эта платформа использует модели глубокого обучения для прогнозирования ключевых параметров, таких как метаболическая стабильность, метаболиты и их пропорции.
Рисунок 4. Прогноз метаболической стабильности для структурной оптимизации линкера с помощью платформы optADMET.
Как новый класс сложных молекул, продукты метаболизма молекул ПРОТАК существенно отличаются от продуктов метаболизма их отдельных компонентов. Если взять в качестве примера метаболизм молекулы, показанной на рисунке 5 ниже, литературные исследования показывают, что продукты метаболизма PROTAC в основном концентрируются в линкере. Наши прогнозы с использованием платформы прогнозирования лекарственной способности optADMET во многом согласуются с данными литературы, и результаты показаны на рисунке 6.
Рисунок 5. Схематическая диаграмма целевой молекулярной структуры PROTAC.
Рисунок 6. Результаты прогнозирования платформы прогнозирования лекарственной способности optADMET.
