Генетический скрининг по всему геному раскрывает детерминанты пигментации человека», опубликовано онлайн в журнале Science группой Джоанны Высоцкой из Стэнфордского университета. Исследование использует светорассеивающие свойства меланина для проведения геномного скрининга регуляторов образования меланина. Исследование выявило 169 функционально разнообразных генов, сгруппированных вокруг биогенеза меланосом, эндосомального транспорта и регуляции генов, 135 из которых были связаны с пигментацией, которая ранее была неизвестна.
Это исследование далее раскрывает функцию KLF6 как фактора транскрипции, регулирующего созревание и пигментацию меланосом in vivo, а также функцию эндосомального транспортного белка COMMD3 в регуляции pH меланосом. Это исследование раскрывает большое количество генов, способствующих образованию меланина, с широкими последствиями для человеческой изменчивости, клеточной биологии и медицины.
Цвет кожи и волос — это генетически обусловленные признаки, которые сильно различаются между популяциями и внутри них и определяются количеством, типом и распределением меланина. Развитие меланоцитов происходит из эмбриональных клеток нервного гребня, расположенных в эпидермисе, и синтезирует меланин в субклеточных органеллах, связанных с лизосомами, называемых меланосомами. Во время синтеза меланина меланосомы проходят типичные стадии созревания, где меланосомы стадии I содержат внутрипросветные везикулы, меланосомы стадии II откладывают протофибриллы PMEL, на которых происходит меланогенез, а меланосомы стадии III и стадии IV представляют собой частично и полностью меланизированные меланосомы соответственно. Зрелые меланосомы транспортируются внеклеточно в окружающие эпидермальные кератинобразующие клетки, что приводит к гиперпигментации кожи и волос.
Ключевые идеи о пигментации человека были получены из локализации генов, связанных с нарушениями недостаточной и избыточной пигментации, а также генов-кандидатов и исследований ассоциаций по всему геному (GWAS) вариантов цвета кожи и волос человека в пределах нормы. Кроме того, исследования модельных организмов, в частности цвета шерсти мышей, выявили гены и пути, связанные с гиперпигментацией, многие из которых сосредоточены на пути синтеза меланина. Тем не менее, GWAS оценивают совокупный вклад основных генетических вариантов цвета кожи, обнаруженных в данной популяции, и могут объяснить лишь относительно небольшую долю вариаций цвета кожи в анализируемых популяциях (23 - 35%). Аналогичным образом, используя подход, основанный на сводной статистике GWAS, авторы подсчитали, что только 15,2% вариаций цвета кожи у белых британцев из UK Biobank (UKBB) можно объяснить набором геномных регионов, соответствующих значимым GWAS цвета кожи в этой популяции. В совокупности эти наблюдения свидетельствуют о том, что, хотя ключевые локусы, контролирующие пигментацию человека, были идентифицированы, другие способствующие этому локусы еще предстоит открыть.
Генетический скрининг выявляет ранее не идентифицированный локус образования меланина у людей (изображение из Science)
Меланин — это гетерогенный и структурно неоднозначный биополимер, состоящий из двух форм: черного или коричневого истинного меланина и красного или желтого феноменального меланина. Количество и тип вырабатываемого меланина определяют его физико-химические свойства, такие как высокий показатель преломления, которые составляют основу характерных для меланина светопоглощающих и рассеивающих свойств. Считается, что они играют ключевую роль в защите кожи от повреждений, связанных с воздействием солнца.
Это исследование демонстрирует, что клеточная концентрация меланина действительно определяет свойства светорассеивания пигментных клеток. Используя эту особенность и используя SSCs в качестве прокси для уровней меланина, был проведен генетический скрининг на основе CRISPR-Cas9- для идентификации регуляторов пигментации человека, что привело к идентификации 169 генов-кандидатов с премеланогенными функциями. Исследование подтвердило подмножество результатов скрининга, подтвердив их транскрипционную регуляцию в первичных меланоцитах темнокожих людей и их участие в различных стадиях биогенеза меланосом. Кроме того, с помощью последующих функциональных исследований это исследование определило роль фактора транскрипции KLF6 в созревании меланосом и пигментации in vivo, а также роль эндосомального транспортного белка COMMD3 в регуляции pH меланосом. Таким образом, это исследование предоставит богатый ресурс для дальнейших исследований генетической архитектуры разнообразия цвета кожи человека.
