Ханчжоу Jeci Biochemical Technology Co., Ltd.является физико-химическим предприятием, в основном основанным на фармацевтической и химической промышленности. Компания создана уже давно. Он расположен в районе Шанчэн, сокровищнице фэн-шуй в Ханчжоу, провинция Чжэцзян. Он красив и богат, с выдающимися людьми, удобным транспортом и экономическим развитием.
Наша компания имеет различные химические квалификации и сертификаты, существует множество фармацевтических промежуточных продуктов и химических веществ-прекурсоров, а также большинство распространенных бизнес-квалификаций по опасным грузам, а также имеют полную квалификацию на импорт и экспорт, продукция компании продается по всему миру и действует для импорта и экспорта различных продуктов, таких как опасные химические вещества.
Компания в основном занимается оптовой и розничной торговлей биологическими продуктами, фармацевтическими промежуточными продуктами, первоклассным медицинским оборудованием, нефтепродуктами, резиновыми изделиями, пластиковыми изделиями, биологическими реагентами, реагентами и расходными материалами для биохимических испытаний, химическими реагентами; фармацевтические операции (действующие лицензии) Импорт и экспорт товаров и технологий (за исключением проектов, запрещенных национальными законами и административными правилами, а законы и административные правила предусматривают, что проекты, ограничивающие деятельность, могут осуществляться только после получения разрешения). (Проекты, подлежащие утверждению в соответствии с законом, могут осуществляться после одобрения соответствующими ведомствами)
Наша компания имеет различные химические квалификации и сертификаты, существует множество фармацевтических промежуточных продуктов и химических веществ-прекурсоров, а также большинство распространенных бизнес-квалификаций по опасным грузам, а также имеют полную квалификацию на импорт и экспорт, продукция компании продается по всему миру и действует для импорта и экспорта различных продуктов, таких как опасные химические вещества.
Компания в основном занимается оптовой и розничной торговлей биологическими продуктами, фармацевтическими промежуточными продуктами, первоклассным медицинским оборудованием, нефтепродуктами, резиновыми изделиями, пластиковыми изделиями, биологическими реагентами, реагентами и расходными материалами для биохимических испытаний, химическими реагентами; фармацевтические операции (действующие лицензии) Импорт и экспорт товаров и технологий (за исключением проектов, запрещенных национальными законами и административными правилами, а законы и административные правила предусматривают, что проекты, ограничивающие деятельность, могут осуществляться только после получения разрешения). (Проекты, подлежащие утверждению в соответствии с законом, могут осуществляться после одобрения соответствующими ведомствами)
В Китае у нас есть сильная совместная команда исследований и разработок, которая тесно сотрудничает с научно-исследовательскими институтами новых лекарств и множеством заводов по индивидуальной переработке. У нас очень хорошие внутренние каналы продаж, и мы поддерживаем долгосрочные-отношения с отечественными компаниями, включая применение продуктов, передачу технологий, поставку продуктов, индивидуальную обработку и эксклюзивных агентов по продаже нескольких продуктов в разных регионах. Кроме того, мы также предоставляем консультационные услуги по сертификации заводской системы менеджмента качества.
На международном уровне мы поддерживаем долгосрочные-торговые отношения с Индией, Юго-Восточной Азией, Южной Кореей, Японией и другими рынками, а также предоставляем продукцию в рамках всего процесса рыночных и продажных услуг. В то же время мы также предоставляем услуги по регистрации продукции, консультированию и расширению каналов продаж для зарубежных компаний на китайском рынке.
Флавоноиды уже давно стали популярным источником для исследований и разработок новых лекарств. Но сколько флавоноидных соединений действительно вошли в одобренные лекарства?
Команда специалистов по морской традиционной китайской медицине Шаньдунского университета традиционной китайской медицины в сотрудничестве с исследовательской группой под руководством профессора Чжан Пейчэна из Института Материи Медика Китайской академии медицинских наук и фармацевтического поставщика услуг больших данных YAOZHI.com провела систематическое исследование по интеллектуальному анализу и интеграции данных. Впервые они всесторонне рассмотрели глобальный прогресс в разработке флавоноидных препаратов. Исследование под названием«Клиническая разработка и информатический анализ природных и полусинтетических флавоноидных препаратов: критический обзор», было опубликовано в журналеЖурнал перспективных исследований.
Стоит отметить, что на момент сбора данных статья цитировалась 35 раз и была выбрана в качестве новой высокоцитируемой статьи ESI (Essential Science Indicators) в 1% самых цитируемых статей во всем мире. Ниже приводится частичное введение в содержание исследования; Полный текст можно просмотреть, нажав «Читать оригинал статьи» в конце текста.
Флавоноиды представляют собой класс встречающихся в природе вторичных метаболитов растений с важной биологической активностью, широко распространенных в растительном мире. Термин «флавоноид» был впервые предложен в 1947 году и первоначально относился главным образом к флавоноидам и их структурным аналогам с звеном C6–C3 (т.е. 2-фенилхромоновым скелетом).
С 1952 года определение было расширено и теперь включает все соединения с основным скелетом «C6–C3–C6», состоящим из двух бензольных колец (кольца A и кольца B), соединенных кислород-содержащим гетероциклом (обычно пирановым кольцом, т. е. кольцом C), всего 15 атомов углерода.
На основании различий в степени окисления и степени насыщения кольца С, а также положении прикрепления кольца В к кольцу С флавоноиды можно разделить на 14 основных структурных типов: флавоны, флавонолы, дигидрофлавоны, дигидрофлавонолы, изофлавоны, ротиноиды, птерокарпаны, антоцианидины, флавоноиды, халконы, дигидрохалконы, ауроны, гомоизофлавоноиды и ксантоны (рис. 1).
Благодаря своей разнообразной химической структуре и значительной фармакологической активности (например, антиоксидантной, противовоспалительной, сердечно-сосудистой защите) флавоноиды уже давно стали важным природным источником для открытия новых-лекарственных препаратов на ранних стадиях. На сегодняшний день общее количество идентифицированных и зарегистрированных флавоноидных соединений превышает десять тысяч, и каждый год продолжает открываться и сообщаться о значительном количестве новых структур.
Рисунок 114 основных типов скелета природных флавоноидных соединений.
Несмотря на большое количество высококачественных обзоров, опубликованных за последние три десятилетия (1986–2022 гг.), систематически описывающих потенциальные терапевтические эффекты и механизмы молекул флавоноидов при различных заболеваниях человека, по-прежнему отсутствует четкое представление о том, сколько именно производных флавоноидов успешно достигли статуса кандидатов в лекарственные средства и вошли в клиническое применение во всем мире.
Конкретные методы исследования в этом исследовании заключаются в следующем: во-первых, авторы использовали функцию «рисования и поиска химической структуры» базы данных PubChem, используя 14 основных скелетов флавоноидов (рис. 1) в качестве шаблонов для проведения систематического поиска на основе структуры-. После дедупликации было извлечено более 400 000 записей о флавоноидных соединениях.
Во-вторых, авторы использовали ключевые идентификаторы этих соединений,-включая регистрационный номер Chemical Abstracts Service (CAS), международное непатентованное название (INN) и одобренное в Китае название лекарства (CADN)-в качестве условий поиска, вводя их в Глобальную систему анализа лекарств YAOZHI (https://db.yaozh.com/), чтобы всесторонне отслеживать соответствующую информацию о статусе разработки лекарств (например, доклинические исследования, фазы клинических испытаний, статус на рынке и т. д.).
Впоследствии, чтобы обеспечить точность и полноту данных, предварительные результаты поиска были тщательно проверены-и дополнены информацией из нескольких авторитетных баз данных и платформ, включая ClinicalTrials.gov (реестр клинических исследований), AdisInsight (база данных по фармацевтическим исследованиям и разработкам) и Google Scholar (академическая поисковая система). Проверка охватывала основную информацию, такую как точные названия соединений, номера CAS, классификационные коды анатомических терапевтических химических веществ (ATC), целевые показания, а также учреждения или компании-разработчики.
Рисунок 2 Стратегия и блок-схема поиска
Основываясь на систематических исследованиях и анализе данных, исследовательская группа обнаружила, что во всем мире зарегистрировано в общей сложности 19 флавоноидных соединений, четко обозначенных как лекарства (рис. 3). В соответствии с их основным скелетом они были разделены на семь флавонов, два флавонола, два 3-метилфлавона, один дигидрофлавон, один дигидрофлавонол, четыре изофлавона, один флаван и один халкон.
Детальный анализ структурных характеристик показал, что два из соединений являются глюкуронидами, а четыре других содержат фрагмент -L-рамнопиранозила-(1→6)- -D-глюкопиранозид (рутинозид). Примечательно, что одно соединение существует в виде соли сульфата алюминия с относительно большой молекулярной массой (m/z 2133,65); другой представляет собой соль карбоната натрия с меньшей молекулярной массой (m/z 414,03). Синтетический путь этого соединения сульфата алюминия (предположительно диосмина сульфата алюминия) можно проследить до гесперидина, который подвергается дегидрированию с образованием диосмина, после чего следует сульфирование с образованием ключевого промежуточного продукта и, наконец, соединяется с основным хлоридом алюминия.
Кроме того, три других соединения содержат в своих молекулярных структурах по крайней мере один атом азота. Среди них одно соединение находится в форме четвертичной аммониевой соли, а два других представляют собой несоленые соединения, содержащие азот-содержащие гетероциклические структурные единицы.
Рисунок 3 В настоящее время на рынке продаются 19 флавоноидных препаратов и их номера CAS (красные отметки обозначают природные источники).
Кроме того, в настоящее время в клинических исследованиях проходят 20 кандидатов на флавоноиды, в том числе 7 флавонов (соединения 20–26 на рисунке 4), 3 флавонола (соединения 27–29 на рисунке 4), 3 дигидрофлавона (соединения 30–32 на рисунке 4), 2 изофлавона (соединения 33 и 34 на рисунке 4), 4 флаванона. (соединения 35–38 на рисунке 4) и 1 халкон (соединение 39 на рисунке 4).
По сравнению с имеющимися на рынке лекарствами, эти клинические кандидаты включают в свою структуру больше гетероатомов (например, соединения 22–24, 33, 37, 39). Конкретно:
Оба соединения 22 и 23 имеют пиперидиновое кольцо, присоединенное в положении C-8, при этом положение C-2 замещено атомом хлора, а C7–OH соединения 23 дополнительно модифицирован фосфатной группой.
В соединении 24 пиперидиновое кольцо при С-8 заменяется тетрагидрофурановым кольцом, а C4–H замещается трифторметильной группой (–CF₃).
Соединение 33 имеет пуриновую группу, связанную с боковой цепью С-2 через аминную связь, а положение С-30 замещено атомом фтора.
Соединение 37 содержит в своей молекуле 4 атома фтора и атомы азота.
Соединение 39 вводит атом серы.
Помимо модификаций гетероатомов, соединения 29 и 32 могут быть далее классифицированы как производные гликозидов: первое представляет собой гликозид пираноглюкозы, а второе содержит -L-рамнопиранозил-(1→6)- -D-глюкопиранозидный (рутинозидный) фрагмент.
Рисунок 4Флавоноидные препараты, находящиеся в настоящее время в клинических исследованиях, и их номера CAS (красные отметки обозначают природные источники)
Исследование показало, что развитие в общей сложности 16 соединений-кандидатов на флавоноиды приостановлено (не-активный статус), включая 6 флавонов (соединения 40–45 на рисунке 5), 3 3-метилфлавоны (соединения 46–48 на рисунке 5), 2 дигидрофлавона (соединения 49 и 50 на рисунке 5), 1 3-метил-дигидрофлавон (соединение 51 на рисунке 5), 1 дигидрофлавонол (соединение 52 на рисунке 5), 1 изофлавон (соединение 53 на рисунке 5), 1 флаван (соединение 54 на рисунке 5) и 1 халкон (соединение 55 на рисунке 5).
По сравнению с имеющимися на рынке лекарствами и клиническими кандидатами эта группа соединений (например, 41–44, 46–48, 52, 53) демонстрирует наиболее богатое разнообразие гетероатомов в своей структуре. Например:
Соединение 41 имеет тетрагидрофурановое кольцо в положении С-8 и атом хлора в положении С-20.
Соединение 42 имеет замену аминогруппы в положении С-20.
Соединение 43 содержит 3 атома фтора в положениях С-6, С-8 и С-30 и 2 аминогруппы в положениях С-5 и С-40.
Соединение 44 образуется в результате дегидратационной конденсации 3-(пропиламино)пропан-1,2-диола и группы C7–OH.
Соединение 46 имеет пиперазиновое кольцо, соединенное с положением C-8 амидной связью.
Соединение 47 имеет пиперидиновое кольцо, соединенное с положением C-8 через сложноэфирную связь.
Соединение 48 также имеет пиперидиновое кольцо в боковой цепи C-6, и молекула существует в форме четвертичной аммониевой соли.
Соединение 52 представляет собой комплекс силибина (13) и фосфатидилхолина.
Наиболее примечательной структурной особенностью соединения 53 является то, что его положение C-30 замещено группой сульфоната натрия.
Рисунок 5Флавоноидные препараты без обновленной клинической информации или прекращенные клинические испытания и их номера CAS (красные отметки обозначают природные источники)
Чтобы лучше понять химические характеристики выявленных флавоноидных препаратов и клинических кандидатов, авторы провели систематический хемоинформатический анализ с использованием программного обеспечения DataWarrior в сочетании с анализом главных компонентов (PCA).
Конкретный аналитический метод заключается в следующем: на основе ссылок и соответствующих модификаций ранее установленных методов для расчета дескрипторов физико-химических свойств для каждой структуры использовалось программное обеспечение DataWarrior для визуализации и анализа химических данных с открытым исходным кодом-. Эти дескрипторы включают: молекулярную массу (MW), количество доноров водородных связей (HBD), количество акцепторов водородных связей (HBA), расчетный коэффициент распределения октанол-вода (cLogP), расчетную растворимость в воде (cLogS), количество вращающихся связей (RotB), топологическую площадь полярной поверхности (tPSA), долю sp³-гибридизированных атомов углерода (Fsp³), количество ароматических колец (RngAr), общую площадь молекулярной поверхности (TSA, аппроксимировано с использованием -площади доступной поверхности растворителя (SASA) с радиусом Ван-дер-Ваальса и радиусом зонда 1,4 Å), относительной полярной площадью поверхности (relPSA, аппроксимировано с использованием полярного и неполярного SASA), числа стереоцентров (nStereo), числа стереоцентров на молекулярную массу (nStMW), общего количества колец (кольца), количества колец, содержащих гетероатомы (RngH), доли гетероциклов (RngHR), доли ароматических колец (RngArRs), индекс формы молекулы (ShapeIndex) и индекс молекулярной гибкости (MFlexibility).
Наконец, чтобы визуально отобразить распределение и разнообразие набора соединений в химическом пространстве, авторы использовали анализ главных компонентов (PCA), многомерный статистический метод уменьшения размерности, проецируя полный набор данных дескриптора на две или три безразмерные ортогональные оси главных компонентов, образованные линейными комбинациями исходных переменных, тем самым достигая его визуализации.
Рисунок 6 Результаты сравнительного анализа физико-химических свойств реализуемых и потенциальных флавоноидных препаратов.
Рисунок 7 Анализ главных компонентов на основе структуры и физико-химических свойств флавоноидных препаратов
Это исследование может представлять собой наиболее систематическое на сегодняшний день исследование имеющихся в продаже и клинических потенциальных флавоноидных препаратов. Среди флавоноидных препаратов на долю флавоноидных соединений природного происхождения приходится 47,3%, что указывает на то, что флавоноидный каркас остается важным источником для открытия новых лекарств или активных лидеров в фармацевтических исследованиях и разработках.
Примечательно, что флавоноидные гликозиды составляют 36,8% продаваемых лекарств. Хотя такие соединения часто не соответствуют «Правилу пяти» Липински, их все же можно успешно превратить в лекарства. Одним из возможных объяснений является то, что влияние гликозилирования на активность флавоноидов in vitro может отличаться от его фактического воздействия in vivo. В частности, при пероральном введении флавоноидные гликозиды часто проявляют сопоставимую или даже более высокую биологическую активность, чем соответствующие им агликоны, наряду с более высокими концентрациями в плазме и более длительным средним временем пребывания.
Кроме того, исследование показало, что по сравнению с разработкой противораковых лекарств флавоноидные соединения демонстрируют более высокую вероятность успешной разработки в области лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Этот обзор представляет собой основу для последующих исследований, помогая сузить диапазоны скрининга и снизить затраты на исследования и разработки. Члены основной группы, профессор Сюй Го и доцент Жэнь Ся, указаны в качестве со-первых авторов; Руководитель дисциплины профессор Фу Сяньцзюнь и исследователь Чжан Пэйчэн из Института лекарственных препаратов Китайской академии медицинских наук и Медицинского колледжа Пекинского союза выступают в качестве со-авторов, ответственных за переписку. Кроме того, Ван Цзиньтао, заместитель генерального директора консалтингового подразделения Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. («Yaozhi.com»), и исследователь Чжан Цинь оказали важную техническую поддержку для этого исследования.
Следует отметить, что, хотя авторы исчерпывающе извлекли соответствующую информацию, некоторые детали все же могли быть опущены, поэтому конструктивная критика и исправления приветствуются.
