В клетках ДНК упакована и сжата в форме хромосом, хранящих огромное количество генетической информации в очень маленьком пространстве. Однако в последние годы исследователи обнаружили другой тип ДНК (внехромосомная ДНК, вкДНК), которая свободна от хромосомного генома. Этот тип ДНК обычно существует в кольцевой форме, не только неся онкогенные гены, но и обычно присутствует во многих типах опухолей человека.
Экспрессию экДНК в опухолях можно описать как множество злых дел. Поскольку структура хроматина в экДНК более свободная, она несет не только полный онкоген, но и последовательности промотора и энхансера выше гена, что повышает транскрипционную активность экДНК и способствует амплификации онкогена. С другой стороны, из-за отсутствия элементов центромеры экДНК не может равномерно распределяться по клеткам-потомкам посредством митоза, что усиливает гетерогенность клеток внутри опухоли и ускоряет ее эволюцию, облегчая адаптацию к окружающей среде и развитие лекарственной устойчивости. Кроме того, экДНК также может перемещаться и вступать в контакт со всем геномом, способствуя рекомбинации клеточных генов.
Обычно считается, что экДНК не существует в нормальных тканях. Однако недавняя статья, опубликованная в журнале Nature, Extrachromosomal DNA in the cancer transformation of Barrett's oesophagus, указала, что экДНК уже появилась в тканях, которые еще не подверглись раку, что указывает на то, что ее роль может быть более ужасающей, чем считалось ранее, поскольку она может подталкивать ткани к раку до того, как появятся раковые клетки.
Экспрессию экДНК в опухолях можно описать как множество злых дел. Поскольку структура хроматина в экДНК более свободная, она несет не только полный онкоген, но и последовательности промотора и энхансера выше гена, что повышает транскрипционную активность экДНК и способствует амплификации онкогена. С другой стороны, из-за отсутствия элементов центромеры экДНК не может равномерно распределяться по клеткам-потомкам посредством митоза, что усиливает гетерогенность клеток внутри опухоли и ускоряет ее эволюцию, облегчая адаптацию к окружающей среде и развитие лекарственной устойчивости. Кроме того, экДНК также может перемещаться и вступать в контакт со всем геномом, способствуя рекомбинации клеточных генов.
Обычно считается, что экДНК не существует в нормальных тканях. Однако недавняя статья, опубликованная в журнале Nature, Extrachromosomal DNA in the cancer transformation of Barrett's oesophagus, указала, что экДНК уже появилась в тканях, которые еще не подверглись раку, что указывает на то, что ее роль может быть более ужасающей, чем считалось ранее, поскольку она может подталкивать ткани к раку до того, как появятся раковые клетки.
В исследовании ученые проанализировали данные секвенирования всего генома двух групп пациентов с пищеводом Барретта и пациентов с аденокарциномой пищевода (EAC) из Великобритании и США. Благодаря частой биопсии пациентов с пищеводом Барретта исследователи могут собирать образцы тканей до начала развития рака.
Пищевод Барретта часто встречается у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Поскольку желудочная кислота и ферменты часто возвращаются обратно в пищевод, вызванное хроническое повреждение заставит некоторые люди изменить клетки внутренней стенки пищевода. У некоторых пациентов с пищеводом Барретта, с все большим количеством генетических аномалий и структурных изменений в клетках внутренней стенки пищевода, он развился от низкой дисплазии до высокой дисплазии перед раком. Во время этого процесса определенные гены с функциями подавления опухоли могут подвергаться мутациям или делециям, что приводит к репликации всего генома, геномной нестабильности или катастрофической хромосомной перестройке, в конечном итоге развиваясь в аденокарциному пищевода. ECDNA также появляется в изменяющихся клетках во время этого процесса.
Пищевод Барретта часто встречается у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Поскольку желудочная кислота и ферменты часто возвращаются обратно в пищевод, вызванное хроническое повреждение заставит некоторые люди изменить клетки внутренней стенки пищевода. У некоторых пациентов с пищеводом Барретта, с все большим количеством генетических аномалий и структурных изменений в клетках внутренней стенки пищевода, он развился от низкой дисплазии до высокой дисплазии перед раком. Во время этого процесса определенные гены с функциями подавления опухоли могут подвергаться мутациям или делециям, что приводит к репликации всего генома, геномной нестабильности или катастрофической хромосомной перестройке, в конечном итоге развиваясь в аденокарциному пищевода. ECDNA также появляется в изменяющихся клетках во время этого процесса.
Пищевод Барретта постепенно развивается в аденокарциному пищевода.
Исследователи пытаются определить, являются ли эти вкДНК, которые появляются вместе с прогрессированием заболевания, продуктами геномной нестабильности или движущей силой атипичной гиперплазии и, в конечном итоге, исчезновения рака.
Было обнаружено, что в группе пациентов из Великобритании, у пациентов на стадии пищевода Барретта и на стадии дисплазии пищевода Барретта низкой степени, экДНК не была обнаружена. Напротив, у 4%, 25% и 43% пациентов на стадии высокой диспластичности, ранней стадии рака и поздней стадии рака была обнаружена экДНК соответственно. Это указывает на то, что экДНК появляется на стадии высокой диспластичности до прогрессирования рака, и по мере прогрессирования рака ситуация становится все более серьезной.
Для группы пациентов из США исследователи провели годы наблюдения и провели биопсию образцов в разные моменты времени. Результаты показали, что среди пациентов, у которых в конечном итоге развился рак, 20% пациентов обнаружили вкДНК до постановки диагноза рака, в то время как среди пациентов, у которых не развился рак, доля обнаруженной вкДНК составила всего 2,5%. Кроме того, долгосрочное наблюдение за 10 пациентами, у которых не была обнаружена вкДНК, показало, что почти 10 лет спустя у них еще не развилась высокоатипичная гиперплазия или аденокарцинома пищевода. Это указывает на то, что наличие вкДНК тесно связано с развитием аденокарциномы пищевода.
Кроме того, исследователи также обнаружили, что хотя вкДНК появляется после мутаций в хорошо известном гене-супрессоре опухолей TP53, ее появление может быть независимым от возникновения репликации всего генома или хромосомной фрагментации, что не является механизмом формирования вкДНК. Когда под микроскопом наблюдается больше гистологических аномалий, структурная сложность и число копий вкДНК также выше. У 31% людей было обнаружено более одной вкДНК, а треть вкДНК содержала более одного онкогена, включая некоторый ген иммунного регулятора. Все это указывает на то, что вкДНК играет ведущую роль в трансформации пищевода Барретта в рак.
Было обнаружено, что в группе пациентов из Великобритании, у пациентов на стадии пищевода Барретта и на стадии дисплазии пищевода Барретта низкой степени, экДНК не была обнаружена. Напротив, у 4%, 25% и 43% пациентов на стадии высокой диспластичности, ранней стадии рака и поздней стадии рака была обнаружена экДНК соответственно. Это указывает на то, что экДНК появляется на стадии высокой диспластичности до прогрессирования рака, и по мере прогрессирования рака ситуация становится все более серьезной.
Для группы пациентов из США исследователи провели годы наблюдения и провели биопсию образцов в разные моменты времени. Результаты показали, что среди пациентов, у которых в конечном итоге развился рак, 20% пациентов обнаружили вкДНК до постановки диагноза рака, в то время как среди пациентов, у которых не развился рак, доля обнаруженной вкДНК составила всего 2,5%. Кроме того, долгосрочное наблюдение за 10 пациентами, у которых не была обнаружена вкДНК, показало, что почти 10 лет спустя у них еще не развилась высокоатипичная гиперплазия или аденокарцинома пищевода. Это указывает на то, что наличие вкДНК тесно связано с развитием аденокарциномы пищевода.
Кроме того, исследователи также обнаружили, что хотя вкДНК появляется после мутаций в хорошо известном гене-супрессоре опухолей TP53, ее появление может быть независимым от возникновения репликации всего генома или хромосомной фрагментации, что не является механизмом формирования вкДНК. Когда под микроскопом наблюдается больше гистологических аномалий, структурная сложность и число копий вкДНК также выше. У 31% людей было обнаружено более одной вкДНК, а треть вкДНК содержала более одного онкогена, включая некоторый ген иммунного регулятора. Все это указывает на то, что вкДНК играет ведущую роль в трансформации пищевода Барретта в рак.
Исследование также выявило весьма репрезентативный случай: этот американский пациент перенес четыре биопсии в течение 7 лет. Сначала пациент находился на стадии высокой дисплазии, и TP53 действительно присутствовал, но вкДНК не была обнаружена. Пять лет спустя это была все еще стадия высокой атипичной гиперплазии, но появился один тип вкДНК. Шесть месяцев спустя у человека развился рак и был обнаружен второй тип вкДНК. Исследователи проанализировали вырезанные опухоли и обнаружили, что опухоли содержали два типа вкДНК, в то время как оставшаяся высоко атипичная гиперплазия содержала только первый тип вкДНК. Это привело исследователей к выводу, что второй тип вкДНК приводит к переходу от дисплазии к раку.
Хотя это исследование в основном основано на клинических наблюдениях, большое количество людей, включенных в исследование, охватывает весь прогресс от пищевода Барретта до рака. Исследования подтвердили, что экДНК действительно может появляться в предраковых тканях и делать их более склонными к раковой трансформации, указывая на то, что экДНК может служить мишенью для раннего вмешательства или лечения для разработки соответствующих методов лечения.
Старший автор исследования Пол Мишель, профессор патологии в Стэнфордском университете, заявил: «В прошлом исследователи часто секвенировали ДНК нескольких частей опухоли и рисовали эволюционное дерево, чтобы проанализировать, какие мутации являются ключевыми движущими событиями, а какие — ответвляющимися событиями, которые происходят на поздней стадии развития опухоли. Однако, поскольку вкДНК случайным образом распределяется в клетках-потомках, она ведет себя скорее как поздние события на эволюционном дереве, заставляя людей ошибочно полагать, что вкДНК не является хорошей целью для лечения. Но наше исследование показало, что этот принцип Решение неверно
В будущем исследовательская группа продолжит изучение того, как улучшить способность обнаруживать вкДНК, существуют ли способы предотвращения образования или активности вкДНК, как вкДНК влияет на иммунную систему и можно ли разработать новые методы лечения на основе вкДНК.
Хотя это исследование в основном основано на клинических наблюдениях, большое количество людей, включенных в исследование, охватывает весь прогресс от пищевода Барретта до рака. Исследования подтвердили, что экДНК действительно может появляться в предраковых тканях и делать их более склонными к раковой трансформации, указывая на то, что экДНК может служить мишенью для раннего вмешательства или лечения для разработки соответствующих методов лечения.
Старший автор исследования Пол Мишель, профессор патологии в Стэнфордском университете, заявил: «В прошлом исследователи часто секвенировали ДНК нескольких частей опухоли и рисовали эволюционное дерево, чтобы проанализировать, какие мутации являются ключевыми движущими событиями, а какие — ответвляющимися событиями, которые происходят на поздней стадии развития опухоли. Однако, поскольку вкДНК случайным образом распределяется в клетках-потомках, она ведет себя скорее как поздние события на эволюционном дереве, заставляя людей ошибочно полагать, что вкДНК не является хорошей целью для лечения. Но наше исследование показало, что этот принцип Решение неверно
В будущем исследовательская группа продолжит изучение того, как улучшить способность обнаруживать вкДНК, существуют ли способы предотвращения образования или активности вкДНК, как вкДНК влияет на иммунную систему и можно ли разработать новые методы лечения на основе вкДНК.
