Компания Bristol-myers Squibb (BMS) сообщила о продажах своего блокбастера Revlimid в третьем квартале на сумму 2,47 млрд долларов в третьем квартале 2022 года, что превзошло ожидания аналитиков в размере 2,17 млрд долларов и указывает на то, что продажи препарата сохраняются на все более конкурентном рынке в условиях истечения срока действия патентов. .
Препарат, который принес BMS 12,821 миллиарда долларов в 2021 году и превысил 10 миллиардов долларов продаж третий год подряд, является одним из самых продаваемых низкомолекулярных терапевтических средств в мире, но имеет «демоническую» прошлую жизнь.
Как видите, предупреждения FDA в отношении леналидомида включают фетальную токсичность, гематологическую токсичность (включая значительную нейтропению и тромбоцитопению) и серьезный риск венозной и артериальной тромбоэмболии. История начинается с его предшественника талидомида.
В 1953 году CIBA Pharmaceuticals, предшественник Novartis, синтезировала талидомид в процессе разработки антибактериальных препаратов, но от него отказались из-за слабого антибактериального эффекта. Он был разработан и продавался без рецепта Гранцем как новое седативное средство для гипноза, но был изъят из продажи после печально известного инцидента с «остановкой реакции». После того, как он был удален с рынка, исследователи также обнаружили, что талидомид может оказывать терапевтическое действие на узловатую эритему, проказу и рак. В 1997 году FDA повторно одобрило талидомид для лечения проказы.
Но исследования Синкея на этом не заканчиваются.
Они предположили, что талидомид был только пролекарством, и решили изменить его структуру в надежде усилить его ингибиторную активность в отношении ФНО. Наконец, исследователи ввели аминогруппу в 4-положение талидомида о-бензоилимида, чтобы получить пемалидомид, который непосредственно увеличил активность в 15,000 раз. Поскольку о-бензоилимид талидомида (защитная группа амино в органическом синтезе) был нестабилен, его заменили изоиндолиноном (уменьшение амида, улучшенная стабильность), а введение аминогруппы в положение 4- дает знаменитый леналидомид.
Леналидомид был впервые одобрен FDA в 2005 году для лечения анемии, вызванной миелодиспластическим синдромом, связанным с делецией хромосомы 5Q, и с тех пор был одобрен для лечения пациентов с множественной миеломой, фолликулярной лимфомой, миелодиспластическим синдромом, мантийно-клеточной лимфомой и другими заболеваниями.
Чтобы избавиться от темной истории талидомида, Shingroup разработала четкий диапазон показаний и строгие меры безопасности для леналидомида, которые четко запрещали использование беременными женщинами и женщинами, которые могут забеременеть, а также усилили обучение врачей и обучение пациентов. . Эти меры позволили леналидомиду завоевать хорошую репутацию на рынке, быстро завоевать рынок и добиться впечатляющего превращения в препарат-блокбастер.
С момента запуска в 2015 году показатели продаж леналидомида сохраняют высокие темпы роста. В 2018 году налидомид стал крупнейшим в мире низкомолекулярным препаратом с объемом продаж 9,685 млрд долларов, уступив только королю препарата султамиду. В 2019 году объем продаж превысил 10 млрд долларов и достиг 11,11 млрд долларов. В 2020 и 2021 годах объем продаж достиг 12,15 млрд долларов и 12,821 млрд долларов соответственно, что является третьим годом подряд, когда объем продаж превысил 10 млрд долларов.
С другой стороны, леналидомид столкнулся с патентными проблемами и конкуренцией со стороны подражателей.
Леналидомид избежал серьезного удара за последние два года, когда Управление по патентам и товарным знакам США отклонило три заявления доктора Редди о признании недействительными патентов. Соглашение с Natco, Alvogen, Dr. Reddy и другими в попытке отсрочить запуск дженериков позволит леналидомиду совершить свой последний танец в 2020 и 2021 годах. Однако в этом году продажи леналидомида в первой половине года составили всего 5,3 миллиарда долларов. когда на американский рынок вышли дженерики патентованного утеса. BMS пересмотрела свои годовые продажи с 9 до 9,5 миллиардов долларов.
Срок действия патентов на соединения леналидомида в Китае (CN97180299.8) и Европе (EP0925294B3) истек в июле 2017 г., а срок действия его патента в США (US5635517B1) истек в октябре 2019 г. После истечения срока действия основного патента в 2019 г. срок действия большинства других патентов истек в этом году. Налидомид станет только более конкурентоспособным на рынке США.
Ситуация с леналидомидом в Китае еще хуже. В 2013 году Синдзи получил лицензию на маркетинг леналидомида в Китае, но, поскольку его цена аналогична цене в США, немногие пациенты в Китае могут принять его цену, поэтому объем леналидомида не был реализован в Китае, что также приводит к феномену «неспособности позволить себе лекарства» при клиническом лечении множественной миеломы в Китае. Что труднее для Синьцзи принять, так это то, что патент был признан недействительным компанией Nanjing Cavendish Bioengineering Technology Co., Ltd. в результате оспаривания патента до истечения срока действия, и он был оценен как один из десяти основных случаев признания недействительным при рассмотрении патентов в 2016 году. Новости интеллектуальной собственности Китая.
В 2017 году была запущена первая имитация леналидомида «Лишен» от Shuanglu Pharmaceutical, и цена была почти такой же, как у New Kiluifomide. Средняя промежуточная цена в каждой провинции составляла 1017 юаней (таблетка 25 мг) и 1031 юань (таблетка 25 мг) соответственно. Впоследствии были выпущены капсулы леналидомида «Анксиан», что положило начало войне цен на лекарства. В 2019 году онлайн-цена Lisheng упала до 265 юаней (25 мг за таблетку) в провинции Шаньдун, после чего в мае была одобрена капсула Qilu с леналидомидом «Qipu Yi», которая также присоединилась к хаосу дженериков леналидомида. В том же году цена Лишэн упала ниже 200 юаней (25 мг/таблетка).
Согласно данным pharmacizhi.com, в настоящее время в Китае леналидомид зарегистрирован 12 компаниями, предлагающими 7 видов лекарственных препаратов, а их число превысило 30.
В исследованиях по открытию новых лекарств есть известная поговорка, которая живет и сегодня: «Лучший способ открыть новое лекарство — это начать со старого». Аспирин, лекарство вековой давности, и талидомид, возвращающий людей из мертвых, — классические примеры изобретения старых лекарств. Леналидомид превратился из талидомида в самый прибыльный низкомолекулярный препарат, что позволило новой группе и талидомиду взаимодействовать. Хотя срок действия основного патента истек, Shingroup не прекратила исследования леналидомида, и ее клинические испытания по расширению показаний также идут полным ходом. Не ясно, будет ли налидомид хорошо работать в новых областях болезней в будущем!
