Как предотвратить попадание нового коронавируса в клетку-хозяина, чтобы предотвратить заражение? Группа ученых-биомедиков нашла решение.
Ученые под руководством Маурицио Пеллеккиа из Медицинской школы Калифорнийского университета в Риверсайде сообщили в журнале Molecules, что две протеазы, расположенные на поверхности клеток-хозяев, которые отвечают за обработку вирусных инвазий - ферментов, расщепляющих белки, - могут быть подавлены. Это ингибирование протеазы предотвращает проникновение SARS-CoV2, коронавируса, вызывающего COVID-19, в клетки-хозяева.
Спайковый гликопротеин
Внешняя поверхность коронавируса содержит важный белок, называемый гликопротеином шипа или S-гликопротеином. S-гликопротеин отвечает за придание коронавирусу типичной формы короны, которая необходима для проникновения вирусных частиц в клетки-хозяева. Однако протеаза клетки-хозяина должна сначала обработать или разрезать этот поверхностный белок вируса, чтобы вирус проник в клетку.
Лаборатория Пеллеккья и другие исследователи поняли, что в дополнение к ранее обнаруженной протеазе под названием TMPRSS2 новый коронавирус SARS-CoV2 также может обрабатываться другой человеческой протеазой под названием фурин. Войдите в тело вируса.
GG quot; Обработка протеазой-хозяином фурином является обычным механизмом проникновения вирусных слитых белков и определенных бактериальных токсинов в клетки," сказал Пеллеккья, профессор биомедицины, возглавлявший исследовательскую группу. SARS-CoV2 также использует этот механизм.' протеолитическое расщепление' Свойства его S-гликопротеина могут определять, может ли вирус распространяться между видами, например, от летучих мышей или верблюдов к людям."
Слитые белки сочетают в себе свойства более чем одного белка. Протеолиз относится к процессу разрыва пептидных связей между аминокислотами в белке, что приводит к расщеплению белка.
S-гликопротеин коронавируса содержит три сайта расщепления, которые обрабатываются протеазой человека-хозяина. Точная природа и последовательность этих сайтов расщепления, а также соответствующие процессинговые протеазы могут определять уровень патогенности вируса и возможность скрещивания видов.
Пеллеккья объяснил, что токсин сибирской язвы, аналогичный SARS-CoV2, необходимо обрабатывать человеческим фурином, чтобы заразить макрофаги (тип лейкоцитов). Используя токсин сибирской язвы в качестве модельной системы, его команда обнаружила ингибитор TMPRSS2 и фурина в клеточных и животных моделях, который может эффективно препятствовать проникновению токсина в клетки.
Недавно началось клиническое испытание пациентов с COVID-19 с использованием камостата ингибитора TMPRSS2.
GG quot; Однако мы обнаружили, что камостат - очень плохой ингибитор фурина," - сказал Пеллеккья." Таким образом, наши текущие исследования требуют разработки большего количества ингибиторов протеазы или коктейлей ингибиторов, которые могут одновременно нацеливаться на TMPRSS2 и фурин, чтобы препятствовать проникновению SARS-CoV2 в клетки-хозяева."
Пеллеккья добавил, что до сих пор сайт расщепления фурином в SARS-CoV2 был связан с повышенной патогенностью. Однако в клеточных лабораторных исследованиях устранение гена фурина не смогло предотвратить проникновение вируса, что указывает на то, что TMPRSS2 по-прежнему является наиболее актуальной протеазой.
Однако, используя пептидную последовательность S-гликопротеина SARS-CoV2, его команда теперь доказала, что новая мутация этого штамма коронавируса заставляет процесс обработки вирусной инвазии фурином и TMPRSS2 становиться более эффективным и быстрым. .
GG quot; Другими словами, SARS-CoV2 отличается от других менее патогенных штаммов тем, что он может более эффективно использовать протеазы TMPRSS2 и фурин для инициации инвазии клеток-хозяев," - сказал Пеллеккья." Хотя TMPRSS2 более распространен в легких, фурин также экспрессируется в других органах, что может объяснить, почему SARS-CoV2 может вторгаться и разрушать несколько органов."
Лаборатория Pellecchia&# 39 определила мощные и эффективные доклинические ингибиторы фурина и доказала, что эти ингибиторы могут быть разработаны в качестве потенциальных терапевтических препаратов COVID-19, возможно, в комбинации с такими лекарствами, как камостат ингибитора TMPRSS2.
Пеллеккья сказал:" Мы ищем дополнительное финансирование для разработки и разработки двойных ингибиторов, нацеленных как на TMPRSS2, так и на фурин. Это финансирование позволит нам изучить новые возможные эффективные методы лечения COVID-19 и поддержать исследования. Эти исследования могут иметь далеко идущие применения, чтобы избежать будущих пандемий, которые могут быть вызваны аналогичными активирующими мутациями в других штаммах вирусов."
Источник: Bio Valley