Введение
Аполипопротеин e ε apoe4 (apoE4) является самым сильным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера (AD). Он увеличивает риск развития AD в Европе в 15 раз, и его влияние на риск развития AD в Азии намного выше, чем в Европе. Предыдущие исследования показали, что APOE оказывает положительное влияние на производство и клиренс тау -зависимой нейродегенерации, но его механизм в специфических клетках все еще неясен.
Исследование Медицинской школы Бостонского университета Busm сделало несколько прорывов в этом отношении, то есть APOE4 активирует расстройства специфических клеток и не клеточные нарушения вегетативной регуляции, что усугубляет AD. Эти результаты были недавно опубликованы в ячейке журнала (влияющий на фактор 66.85).
Исследования связаны
Исследователи проанализировали глобальный транскриптом модели HIPSC, человеческого мозга и мышей APOE TR, подтвердили характеристики и роль гена APOE4 и также выявили некоторые механизмы APOE4 при индукции AD.
1. Наличие множественных гаплотипов, содержащих локусы APOE, зависит от генотипа APOE.
2. Регуляторный механизм или структурные участки вблизи APOE варьируются от видов к видам, а липидная метаболическая дисфункция уникальна для глиальных клеток APOE4 человека (клетка - специфическое расстройство).
Связанные с стромальными, связанные с ЭКМ, сигнальные пути интерферона и цитокинов в микроглии и астроцитах мыши, но отсутствие функциональных липидов.
3. Microglia и астроциты APOE4 вызывают нарушения липидного метаболизма и воспалительные стромальные расстройства, которые способствуют друг другу, что приводит к обострению AD.
APOE4 может стимулировать хелатирование лизосомального холестерина в астроцитах, увеличивать биосинтез холестерина и уменьшать отток, что в конечном итоге приводит к липидному дисбалансу.
APOE4 индуцирует провоспалительные стромальные расстройства (неклеточные вегетативные расстройства) посредством связи нейронов астроцитов, обостряющих липидные нарушения, включая биосинтез холестерина и уменьшенный отток.
APOE4 ингибирует Microglia apoe - TREM2 - PLC 2 Трансдукция сигнала. Снижение трансдукции сигнала APOE-TREM2 в микроглии ускорит дисбаланс липидного метаболизма и воспалительного состояния.
Краткое содержание
Это исследование демонстрирует человеческую специфичность APOE4 и типовую зависимую транскрипцию и фенотип клеток клеток мозга AD, выявляя основные дефекты гомеостаза липидов и глиальной активации. Это говорит о том, что у носителей APOE4 восстановление глиального липидного гомеостаза и регулирование воспаления могут стать новым методом лечения AD. Исследования также подтвердили, что агонисты LXR (рецептор печени X) могут сохранить дисрегулированный метаболизм липидов / холестерина в астроцитах APOE 4 и восстановить отток до уровня APOE3 (нормальный ген).
