Домен - это область (модуль), имеющая специфическую структуру и независимую функцию в биологической макромолекуле (в основном называемой белком).
Бромодомены (BD) представляют собой белковые домены, состоящие приблизительно из 110 аминокислотных остатков, которые распознают ацетилирование хвоста гистонов (основного белкового компонента хроматина, которые вместе образуют структуру нуклеосомы с ДНК). Остаток, который специально связывается с ним. Ацетилирование гистонов является необходимым условием для активации транскрипции и экспрессии генов. Следовательно, бромодоменные белки могут контролировать транскрипцию и играть важную роль в эпигенетике в роли «читателя».
Бромодомен (BD) был назван в честь своего первоначального открытия в гене Drosophila Brahma / brm и не был связан с химическим элементом бромом. BD является консервативной белковой последовательностью, обнаруживаемой у всех эукариот. Протеом человека содержит в общей сложности 61 BD, распределенных среди 46 белков.
BD обладает хорошим потенциалом связывания малых молекул и экспериментальной работоспособностью, и имеется большое количество доказательств того, что дисфункция белка BD связана с различными видами рака, воспалительными заболеваниями, вирусными инфекциями и тому подобным. В стране и за рубежом были достигнуты большие успехи в открытии низкомолекулярных ингибиторов BD (BDi) с хорошими лекарственными свойствами (такими как проницаемость клеток). Эти маленькие молекулы блокируют связывание BD с клеточными мишенями. Раннее обнаружение BDi было основано на клеточном фенотипическом скрининге, и в настоящее время больше сосредоточено на методах обнаружения лигандов на основе фрагментов.
С химической и структурной точки зрения препараты BDi привлекательны. По меньшей мере 24 BDi прошли клинические испытания по таким признакам, как рак, диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и болезни коронарных артерий, и эта область также появилась в последнее десятилетие. Большинство лекарств достигают только ранней клинической стадии внутри страны. На рынке таких препаратов нет. Для отечественных компаний, занимающихся разработкой инновационных лекарственных средств, бромовый домен (BD) является идеальной мишенью для внедрения инновационных лекарственных препаратов.
BET является очень важным классом в BD, который называется бромодомен и терминальный экстрадомен. Он характеризуется двумя консервативными бромодоменами (BDI и BDII) на N-конце и ET (экстратерминальным) доменом на C-конце. Семейство состоит из четырех членов, BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT. На ранних стадиях клеточных исследований ингибиторы BET (BETi) показали глубокие биологические эффекты.
Учитывая доклиническую активность BETi и ее связь с ключевыми сетями регуляции транскрипции рака, был проведен ряд клинических испытаний, направленных на показания к раку. Гиганты, включая MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ, и т. Д. Начали планировать. Смотрите таблицу ниже.
BETi на клинической стадии является миметиком ацетилированного лизина, а гетероциклический скелет в структуре занимает карман BD. Многие препараты-кандидаты содержат азаиндол / диазепиноподобные структуры, включая MK-8628 или OTX-015 (Merck и Oncoethix), CPI-0610 (ConstellationPharma), GSK525762 (GSK) и RO6870810 (Roche), тогда как другие соединения являются более Разнообразная структура. Новое поколение BETi избирательно нацелено на BDI или BDII и лучше переносится.
Бромодомен BDII высоко консервативен среди членов семейства BET (> 70% гомологии). Типичным селективным BETi является ABBV-744 от Abbott, который является ингибитором BDII второго поколения с селективностью. По сравнению с BETi первого поколения с улучшенной биодоступностью и переносимостью, он в настоящее время находится в фазе I испытаний солидных опухолей и рака крови. Доклинические исследования показали, что ABBV-744 эффективен при дозах значительно ниже MTD, тогда как неселективный BETi эффективен при дозах, близких к MTD.
BPI-23314 является мощным, высокоселективным маломолекулярным BETi, одобренным для клинических испытаний злокачественных гематологических опухолей (AML, NHL и MM) в начале этого года.
В фазе I клинической (n = 64) с CPI-0610 для рецидивирующей или рефрактерной лимфомы наиболее распространенными TEAE были тромбоцитопения, усталость, тошнота, потеря аппетита и анемия. Однако тромбоцитопения обратима и не имеет кумулятивного эффекта. Пять пациентов достигли ОШ, включая 2 CR и 3 PR, и 5 пациентов имели длительное SD (> 6 месяцев), что указывает на то, что CPI-0610 хорошо переносится и клинически активен при прогрессирующей лимфоме.
BETi может блокировать выработку макрофагов цитокинов и обратный септический шок у мышей. Дальнейшие исследования показали обширную противовоспалительную активность различных BETis. В дополнение к воспалительным заболеваниям, BETi также обращает вспять повреждение сердца у мышей с сердечной недостаточностью, регулируя процессы транскрипции кардиомиоцитов, и, таким образом, может широко использоваться при воспалительных заболеваниях.
Apabetalone (также известный как RVX-208 / RVX-000222) был разработан Resverlogix, Канада. В 2017 году Hai Purui увеличила свои инвестиции в Resverlogix примерно на 460 миллионов юаней и получила эксклюзивные рыночные лицензионные права на свой запатентованный продукт RVX-208 в Китае, Гонконге, Макао и Тайване.
Препарат в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний у пациентов с диабетом 2 типа, которые имеют высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, при этом основной конечной точкой является снижение основных сердечно-сосудистых нежелательных явлений.
На втором этапе RVX-208 уменьшает количество различных медиаторов сосудистого воспаления в плазме пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая молекулы адгезии, цитокины и металлопротеиназы, что потенциально снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Доклинические и ранние клинические исследования показали, что RVX-208 оказывает благоприятное влияние на уровни аполипопротеина и ЛПВП, метаболизм глюкозы, транспорт холестерина, сосудистое воспаление, коагуляцию и каскады комплемента. Хотя другие BETi также обладают некоторыми такими же фармакологическими эффектами, разнообразие действия RVX-208 не наблюдалось в других BETi. Напротив, RVX-208 оказывает наименьшее влияние на другие сети транскрипции рака, нацеленные на BETi.
Учитывая тесную связь с заболеванием, наиболее многообещающими мишенями, не связанными с BETBD, являются транскрипционные коактиваторы CREBBP и EP300. Связь CREBBP и EP300 с раком и другими заболеваниями была продемонстрирована с помощью генетики мыши и экспериментов по секвенированию опухолей человека.
Избирательное ингибирование бромодоменов CREBBP и EP300 вызывает ограниченные транскрипционные и антипролиферативные эффекты. Эта более низкая активность CREBBP и EP300BDi по сравнению с BETi может фактически быть полезной для клинической разработки, способствуя повышению толерантности и окончательной идентификации пациентов. Группа способствует эффективности в ранней клинической практике. CellCentric начал клинические испытания фазы I / IIa для изучения роли CCS1477 в метастатическом раке предстательной железы и других солидных опухолях, что делает CREBBPEP300 второй клинически доступной мишенью BD. Селективность CCS1477 для CREBBP и EP300 в 170 раз выше, чем для BRD4.
В литературе сообщалось, что некоторые ингибиторы киназы также имеют домен BD.
LY294002 является селективным и обратимым ингибитором PI3K (IC50 500 нМ ~ 973 нМ), одновременно ингибируя домены BET BRD2, BRD3 и BRD4 белка BET (IC50 1-2 мкМ).
Пролекарство SF1126 из LY294002 использовалось в клинических исследованиях I фазы, и фармакологические эксперименты показали, что он уменьшает фосфо-S6 киназу и уменьшает опухоли. Клинические испытания изучают использование разовой дозы SF1126 при различных солидных опухолях. Кроме того, ингибитор мультикиназы сорафениб эффективен в сочетании с SF1126 в доклинической модели гепатоцеллюлярной карциномы на животных, что подтверждает запланированное клиническое испытание II фазы.
